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ÍNDICE 1.1: Transformación neoplásica 1.2: La célula madre. La población celular 1.3: Cambios en el núcleo celular 1.4: Causas de los cambios nucleares 1.5: ¿Cómo interpretar la carcinogénesis? 1.6: Clasificación de las neoplasias 1.7: Aportaciones de la biología tumoral a la clínica oncológica
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En cada tipo de cáncer, y muchas
veces en cada enfermo con cáncer, las cosas ocurren de forma diferente.
Los avances en Biología Molecular, que han permitido conocer la
estructura y la función de los genes, han mostrado que son varios los
caminos que llevan a la aparición de la primera célula
neoplásica; y muchos más los que se recorren durante el curso
de la enfermedad. A la vez, las aportaciones de las últimas
décadas están cambiando muchos de los esquemas de la
Oncología. Clásicamente, el cáncer se consideraba formado por una población de células que: i) aparece como reacción a una causa específica, aunque no bien conocida, ii) crece según el esquema de una rígida ley matemática y iii) tiene una composición homogénea. Este planteamiento determinista está siendo reemplazado por una visión probabilística, mucho más anárquica y dinámica, en la que ocupa un punto central el concepto de adquisición gradual de nuevas características, genéticamente condicionadas. La idea actual es que el cáncer forma un sistema biológico de una enorme complejidad. La traducción clínica de esta complejidad es una gran versatilidad en las formas de presentación y en la evolución. El clínico, interesado en comprender la naturalaza del cáncer, debe intentar conocer: 1. ¿Cómo se produce la transformación neoplásica? 2. ¿En qué célula se inicia el cáncer y qué rasgos tiene la población que esa célula genera? 3. ¿Qué ocurre en el núcleo de esas células para que se desarrolle un cáncer? 4. ¿Cuál es la causa de los cambios nucleares? 5. ¿Cómo integrar estos conceptos en un esquema patogénico? 6. ¿Cómo clasificar estas enfermedades? 7. ¿Qué ha aportado o puede aportar la biología molecular a la clínica oncológica? En este capítulo se hará un esbozo de todas estas cuestiones que se ampliarán en los capítulos 2, 3, 4 y 5; los capítulos 6 y 7 están dedicados al estudio de las aplicaciones clínicas de los hallazgos moleculares; en el 8º se comentarán algunas aportaciones de la era postgenoma que han ampliado, desde nuevos enfoques, los conceptos patogénicos sobre el cáncer. |
1.1: TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
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1.1.1: ¿Cómo se inicia la carcinogénesis? 1.1.2: ¿Cuántos cambios se acumulan? 1.1.3: Tiempo de latencia 1.1.4: Funciones celulares que se alteran
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Una célula normal no se transforma en neoplásica a partir de un momento determinado, según la ley del “todo o nada”. La transformación maligna es la consecuencia de la acumulación de diferentes cambios nucleares en la progenie de una célula somática con capacidad clonogénica. Los cambios fundamentales o, por lo menos, los mejor conocidos afectan a los genes que contienen las instrucciones (códigos) para la síntesis de las proteínas. También afectan a algunos genes no codificantes y a otras estructuras de los cromosomas y del núcleo (cap. 2). Pero, en último extremo, el cáncer es la consecuencia de la síntesis de unas proteínas con función anormal; las proteínas son las moléculas responsables de la mayoría de las funciones celulares (cap. 8). La carcinogénesis se concibe como un proceso que se desarrolla a través de múltiples pasos. La primera evidencia para sustentar esta hipótesis procede de unas observaciones epidemiológicas: el aumento de la incidencia de los carcinomas con la edad se ajusta a una función exponencial (I = kt r-1); el exponente “r” se relaciona con el número de mutaciones necesarias para que el tumor se manifieste; para los tumores más frecuentes su valor oscila entre 4 y 7 (Armitage. 1954). Durante mucho tiempo se ha considerado que existe una secuencia de eventos perfectamente ordenados. Sin embargo, parece más adecuado relacionar la transformación maligna con el concepto de “inestabilidad” que genera anomalías en el genoma de forma aleatoria (Boland, 2005). Se ignoran algunos datos básicos, necesarios para comprender este fenómeno en su totalidad; se ignora, por ejemplo: i) cómo se pone en marcha el proceso, ii) cuál es el número de cambios que se acumulan en la población tumoral, iii) en que orden ocurren, si existe tal orden, iv) cuánto tiempo tarda en desarrollarse el fenotipo canceroso y v) qué funciones celulares se alteran. 1.1.1: ¿Cómo se inicia la carcinogénesis?La idea dominante durante casi un siglo fue considerar que el cáncer era la respuesta del organismo a una noxa exógena (física, química o biológica) que lesiona el núcleo de las células. Uno de los primeros objetivos de la investigación oncológica fue identificar la causa externa. Posteriormente, cuando se demostró que el cáncer estaba relacionado con mutaciones somáticas, se ampliaron las líneas de investigación en busca del gen afectado, responsable de la transformación. Con el descubrimiento de los primeros oncogenes humanos pareció que se había resuelto el problema; pero pronto se vio que existía más de una veintena de oncogenes con funciones fisiológicas específicas, cuya expresión está alterada en muchas neoplasias. El problema se complicó cuando se conoció la participación de los genes supresores. Estos y otros descubrimientos llevaron a aceptar la intervención, en la iniciación del cáncer, de varios tipos de genes que alteran distintas funciones celulares; aunque se desconoce si alguno de ellos es el que pone en marcha el proceso. Hoy se acepta que la iniciación del cáncer no es la consecuencia de una mutación que afecta a un determinado gen; y siempre al mismo gen. No existe un gen “iniciador”. Se considera, por el contrario, que iniciación y progresión forman un proceso complejo en el que intervienen diferentes cambios nucleares que ocurren en un largo espacio de tiempo (vid. 1.1.3); muchos de estos cambios ocurran y se combinan de forma aleatoria (Heng, 2006). En el cap. 3, dedicado al inicio de la transformación maligna, se trata este tema con más extensión; se analiza, en primer lugar, las alteraciones del genoma en distintas situaciones clínicas que pueden ilustrar sobre el comienzo de la enfermedad (lesiones precancerosas, síndromes hereditarios, etc.); y se termina con el estudio de las distintas formas de inestabilidad del genoma que, para muchos autores, puede ser el primum movens de la carcinogénesis. Pero una cosa
debe quedar clara. Un cáncer con capacidad invasiva (un cáncer
con capacidad para matar) se desarrolla solo cuando la función de
varios genes (no solo su estructura) se hace defectuosa. Por eso, se debe
hablar de genes que contribuyen a la aparición del cáncer; no
de genes que lo causan. 1.1.2: ¿Cuántos cambios se acumulan?El número de cambios es difícil de conocer (Boland, 1999); se van acumulando en las distintas fases de la evolución. Los más estudiados son los que afectan a los genes que codifican proteínas. En el pasado, estos genes se han ido identificando “uno a uno”; para ello, se ha partido de las anomalías en el cariotipo, del conocimiento de sus funciones o del estudio de familias con alta incidencia de neoplasias. En la actualidad, se dispone de herramientas que permiten estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes. Un grupo de centros de investigación de USA ha estudiado, con estas técnicas, el comportamiento de 13.023 genes que representan, aproximadamente, la mitad del genoma (Sjoblom, 2006); han encontrado, en once casos de cáncer de mama y otros once de colon, un total de 1.672 mutaciones somáticas (921 en mama y 751 en colon), con un promedio de ~90 genes mutados por tumor. Futuras investigaciones, como las incluidas en el Cancer Genome Atlas Project, aportarán más información (Higgins, 2006). Se puede decir, con absoluta seguridad, que muchos de estos cambios carecen de importancia patogénica y son consecuencia y no causa de la transformación; otros, solo añaden matices a la evolución de la enfermedad; quizá, solo unos pocos desempeñen un papel crítico en la génesis del cáncer. Pero la realidad es que todos existen; su existencia es un argumento a favor de que el genoma de la célula cancerosa es inestable; la inestabilidad favorece la aparición de anomalías “innecesarias”, muchas de las cuales se producen al azar (Boland, 2005). Se han hecho distintas estimaciones sobre el número de genes críticos y el orden en que participan en el progreso de la enfermedad. Los primeros estudios se realizaron en el cáncer de colon. Vogelstein (1988) desarrolló un modelo que explicaba la progresión desde los primeros cambios en las criptas del intestino hasta las metástasis; fue ampliamente aceptado y ha sido punto de partida de otras muchas investigaciones. Sin embargo, actualmente es difícil aceptar una progresión lineal para explicar la complejidad del cáncer. De hecho, el mismo equipo ha elaborado un modelo alternativo que centra el problema en la inestabilidad del genoma y no en una sucesión reglada de cambios en la expresión de genes (Komarova, 2002) 1.1.3: Tiempo de latenciaEl tiempo necesario para desarrollar el fenotipo canceroso es difícil de precisar; en la inmensa mayoría de los casos, se carece de datos objetivos para calcular este valor; no obstante, hay argumentos indirectos que permiten aceptar un intervalo de algunos meses o pocos años en los tumores infantiles; y de varias decenas de años en la mayoría de los adenocarcinomas. En general, el tiempo de latencia desde que se inicia la transformación hasta que se diagnostica la enfermedad (fase preclínica) es muy variable; difiere de unos cánceres a otros e, incluso, en los enfermos con una misma neoplasia. Además, es probable que no exista un crecimiento continuo; datos bien comprobados, que se estudiarán en el cap. 5, demuestran que existen largos periodos de quiescencia. La variabilidad en el tiempo de evolución se puede explicar por la intervención de distintos factores que, a partir de un momento determinado, modifican el ritmo de crecimiento o favorecen la expansión más rápida de la población tumoral. Algunos experimentos sugieren que este factor puede estar relacionado con la formación de nuevos vasos (Almog, 2006). 1.1.4: Funciones celulares que se alteranLos genes con participación crítica en la génesis del cáncer controlan, a través de las proteínas que codifican, funciones relacionadas con: i) la histogénesis: diferenciación, proliferación, apoptosis y adhesividad y movilidad celular, ii) el intercambio de información con el entorno, y iii) la angiogénesis. Aunque el cáncer se origina en una célula, es algo más que una enfermedad celular; se puede considerar como un proceso que, por lo menos, perturba el desarrollo del tejido donde se inicia. Además, responde de forma anormal o ignora los estímulos de su ecosistema. |
1.2: LA CÉLULA ORIGEN DEL CÁNCER. LA POBLACIÓN CELULAR
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1.2.1: Células clonogénicas 1.2.2: La población celular
Figura 1.1: La célula clonogénica
Las células clonogénicas (1) aseguran la renovación de los tejidos. Presentan mitosis asimétricas que dan origen a dos células distintas. Una, con el fenotipo de la célula madre, se reincorpora a la masa de células blásticas; la otra, célula comprometida (2), inicia el proceso de diferenciación mediante mitosis simétricas (3). Solo las mutaciones en una célula blástica tienen importancia en la carcinogénesis; la misma mutación en una célula comprometida se agota con el clono celular que deriva de ella. Ampliar información en texto.
Figura 1.2: Población heterogénea
1 = Células clonogénicas. En una de ellas se inicia la transformación neoplásica que da origen a un clono tumoral. 2 = Población de células en tránsito y de celas comprometidas. Si ocurren nuevas mutaciones se generan nuevos subclonos. 3 = La población tumoral está formada por la mezcla de varias poblaciones con distintos rasgos biológicos
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Las alteraciones nucleares darán origen a un cáncer si ocurren, y solo si ocurren, en una célula con capacidad para generar un clono. Las células madre (clonogénicas, blásticas, stem cells o troncales) son las únicas en las que se puede iniciar el cáncer. Curiosamente, su importancia ha sido casi ignorada en la Oncología hasta los últimos años del siglo XX. Aunque una vieja hipótesis, con más de un siglo de antigüedad, sugería el nacimiento del cáncer en restos embrionarios que persisten en los tejidos. Las primeras referencias sobre células madre cancerosas se encuentran en algunas publicaciones hematológicas. En 1968 se publicó el primer artículo en el que aparecen, en el título, las palabras "stem cells" y "cancer" (Fiala, 1968); con el mismo criterio de búsqueda, se encuentran 91 artículos en los 27 años siguientes; en la década 1995 – 2005 se han publicado más de 470. Como se discute en este epígrafe, en el seno de la masa tumoral existe un pequeño número de células madre que da origen a una población monoclonal; esta población se diversifica en diversos subclonos responsables de la variabilidad biológica y clínica que caracterizan a cada enfermo con cáncer. 1.2.1: Células clonogénicasSon células mononucleares, muy primitivas, localizadas en “nichos” mesenquimales. Ha sido difícil identificarlas en el seno de los tejidos: no presentan morfología típica y los marcadores específicos no se han reconocido hasta los últimos años. Hay varios tipos que se agrupan en una estructura piramidal; en el vértice se encuentra el cigoto, célula resultante de la unión del gameto masculino con el femenino; es la única célula con capacidad para generar un nuevo ser vivo, si se dan determinadas circunstancias. Siguen dos tipos de células, cada vez con menor capacidad de diferenciación: embrionarias y tisulares. Las embrionarias, presentes en la capa interna del blastocito, se agrupan en tres categorías: ectodérmicas, mesodérmicas y endodérmicas; dan origen a las células y a los tejidos de estas tres capas del embrión. En cada tejido existe un nuevo tipo de célula responsable de su renovación, de la adaptación a los cambios fisiológicos, de la respuesta a las agresiones patológicas y de la génesis del cáncer (Sell, 2004). Cuando una célula madre tisular experimenta la transformación maligna recibe el nombre de célula madre neoplásica. La célula madre normal y la cancerosa tienen dos propiedades que son específicas de este tipo de células (fig. 1.1): i) autorrenovación, mediante mitosis asimétricas, y ii) diferenciación, a partir de mitosis simétricas. El proceso es más complejo de lo que se presenta en el esquema; antes de la primera mitosis simétrica ocurren varias mitosis asimétricas; se genera así una población de “células en tránsito” con una capacidad evolutiva cada vez más limitada; las características de esta población son propias de cada tejido. Al final de esta primera fase, cada tipo de célula comprometida da origen a una sola línea celular, algunas veces, tras varias mitosis simétricas. Un hecho esencial en la transformación maligna es que se interrumpe o se distorsiona el proceso de diferenciación; las células cancerosas son células indiferenciadas o con distintos niveles de diferenciación (ver 4.3). Las células madre neoplásicas representan menos del 1% de la masa tumoral; a pesar de ello, son las que mantienen el crecimiento del tumor y las son responsables de la diseminación de la enfermedad. Tienen algunas características biológicas que las hacen distintas de su numerosa y más diferenciada progenie. Por ejemplo, tienen: i) una tasa proliferativa muy baja con largos periodos de quiescencia, mayor longevidad y resistencia a la apoptosis, ii) la posibilidad de acumular mutaciones en función de su autorrenovación, iii) una gran capacidad para reparar las lesiones que ocurren en su ADN y iv) una mayor resistencia a drogas y toxinas. La quimioterapia y la radioterapia pueden eliminar un gran número de células cancerosa y reducir la masa tumoral hasta niveles que escapan a los procedimientos habituales de detección; sin embargo, pocas veces consiguen erradicar la enfermedad. Persiste una reducida población de células con capacidad para regenerar el tumor (Dean, 2005). Desde un planteamiento teórico, puede ser necesario y sería suficiente eliminar esta pequeña fracción de células para curar el cáncer (Huff, 2006). Otra hipótesis alternativa considera a la célula madre neoplásica como el resultado de la desdiferenciación de una célula comprometida que adquiere la capacidad de autorrenovación (Gisselsson, 2006). Por otro lado, algunas células madre localizadas en la médula ósea tienen la propiedad de colonizar y reparar tejidos no-hematopoyéticos; esta propiedad (plasticidad o transdiferenciación) ha abierto nuevas expectativas en la terapéutica regenerativa (Grove, 2004); puede explicar algunos aspectos de la patología oncológica. Esto ha llevado a concebir a la célula madre tisular más como una función que como una entidad celular concreta; esta función puede ser inducida en células comprometidas (Blau, 2001). La irrupción de las células madre en la investigación oncológica ha abierto nuevas perspectivas para estudiar la patogenia del cáncer. Como se estudiará más adelante, la célula tumoral es, fundamentalmente, una célula indiferenciada que presenta distintas combinaciones de actividad proliferativa y de freno de la apoptosis. Proliferación y apoptosis determinan la masa tumoral. Pero son los fallos en la diferenciación los que permiten adquirir a la célula nuevas propiedades; son los verdaderos responsable de la “malignidad”. 1.2.2: Población tumoralLa masa del tumor está compuesta por células anormales, descendencia de una célula madre neoplásica, y por células normales que tienen una función ancilar. La población de células tumorales es monoclonal, pero se caracteriza por presentar una estructura molecular heterogénea que genera una clínica variable. En el momento del diagnóstico, existen varias subpoblaciones celulares con diferentes características biológicas que se han ido desarrollando de forma gradual (Foulds, 1954). Monoclonalidad y heterogeneidad no son conceptos contrapuestos; la falta de homogeneidad es consecuencia de la acumulación de mutaciones; origina subpoblaciones con distintos fenotipos (fig. 1.2). La variabilidad clínica, consecuencia también de la acumulación de mutaciones, matiza el curso de la enfermedad. La evolución es siempre hacia una mayor agresividad; no obstante, existen periodos de estacionamiento y raras remisiones espontáneas, casi siempre transitorias. Otro rasgo característico de la población tumoral es su expansión autónoma; escapa a los controles que mantienen la homeostasis de los tejidos; no responde a los estímulos fisiológicos o lo hace de forma anormal. El único factor limitante de la expansión es el aporte nutricional. Los parámetros cinéticos y biológicos, que definen a esta población, son muy variables. Los primeros describen su crecimiento; son el resultado de la combinación de la actividad proliferativa y de la tasa de muerte celular; se mueven entre límites muy amplios en función de la importancia relativa de cada uno de estos dos vectores. Hay marcadas diferencias en la cinética de distintos tipos de tumores; también, entre enfermos con un mismo tumor o, en un mismo enfermo, durante su evolución. El rasgo biológico específico de la población tumoral es la inestabilidad del genoma; una célula normal es genómicamente estable, la célula maligna no (Mai, 2007); consecuencia de la inestabilidad es la aparición de subclonos con capacidad para infiltrar y metastatizar (Nowell, 2002). En la evolución de todas las neoplasias existe una fase preclínica, durante la cual el crecimiento de la población tumoral es silente; y una fase clínica en la que el tumor se hace evidente. La separación de ambas fases no obedece a un hecho biológico. Depende, entre otras cosas de: i) la localización y el tamaño del tumor o de sus metástasis que condicionan la aparición de los síntomas, ii) la sensibilidad de las técnicas de exploración que detectan tumores asintomáticos y iii) la actividad de la célula tumoral que genera determinados síntomas específicos o inespecíficos como, por ejemplo, los síntomas paraneoplásicos. |
1.3: CAMBIOS EN EL NÚCLEO CELULAR
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1.3.1: La capacidad de mutar 1.3.2: La recombinación 1.3.3: Los cambios epigenéticos
Figura 1.3: Pérdida de Heterozigotia
Un cromosoma, en este supuesto el materno (m), presenta una mutación (en rojo) heredada o adquirida. El cromosoma paterno (p) es normal. 1 = Pérdida del cromosoma normal (p) por no-disyunción seguida de duplicación del cromosoma afectado (m). 2 = Pérdida de parte del cromosoma normal (marcado con +) seguida de recombinación a expensas del fragmento afectado. 3 = Dos mutaciones independientes, aunque similares. 4 = Deleción en el cromosoma paterno que incluye el alelo mutado. 5 = Hemizigotia. Pérdida de todo el cromosoma normal.
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Durante la génesis del cáncer ocurren cambios en el núcleo de las células tumorales que afectan al genoma y alteran su función. Los primeros que se conocieron son los que modifican la estructura y, secundariamente, la función de los genes codificantes (cambios génicos). Estos cambios están relacionados con dos propiedades de la molécula de ADN sobre las que se basa la evolución de las especies: la capacidad de mutar y la recombinación. La primera da lugar a mutaciones génicas, la segunda a malformaciones cromosómicas. Posteriormente se ha identificado un tercer grupo de cambios que controlan la expresión (trascripción) de los genes sin modificar su estructura (cambios epigénicos o epigenéticos). Mutaciones en los genes, fallos en la recombinación de los cromosomas y cambios epigenéticos contribuyen, por igual, a la aparición y a la evolución del cáncer. Estos tres cambios afectan a la expresión de los genes que contienen los códigos para la síntesis de las proteínas; su conocimiento es básico para comprender la carcinogénesis; su estudio ocupa gran parte de los capítulos que siguen. Pero no explican la heterogeneidad biológica y clínica de las neoplasias. El fenómeno neoplásico no se entiende si no se toman en consideración la participación de otras estructuras cromosómicas (telómeros) o nucleares (centrosomas y nucleosomas) y, sobre todo, otros aspectos de la funcionalidad del genoma que condicionan la variabilidad genética. Ejemplos significativos de esto último son, los polimorfismos de un solo nucleótido y la participación de los genes no codificantes; ambos son el objetivo de muchas de las investigaciones de la era postgenoma; se estudian en el cap. 8. 1.3.1: La capacidad de mutarLas mutaciones génicas son la base de la biodiversidad y la piedra angular que soporta todo el peso de la carcinogénesis; sin embargo, no pueden, por sí solas, dar origen a los complejos fenotipos que caracterizan a las neoplasias. Se admite, como regla general, que los genes se copian con exactitud durante la replicación de los cromosomas. No obstante, en determinadas circunstancias y por motivos que están en la propia célula o fuera de ella (cap. 2), se producen errores (mutaciones) que alteran la secuencia de los nucleótidos y, secundariamente, la disposición de los aminoácidos en la proteína. Las mutaciones ocasionadas por este mecanismo afectan a un solo gen; se incluyen en este grupo los cambios de una sola base (mutaciones puntuales) y las deleciones o amplificaciones referidas a unos pocos nucleótidos. El resultado puede ser la síntesis de una proteína con estructura anormal (mutaciones erróneas) o la interrupción de la trascripción cuando se ha generado un codon de paro (mutaciones sin sentido); en éste caso se sintetiza una proteína truncada. (Nota: la palabra mutación se emplea, con frecuencia, en un sentido más amplio; incluye todos los cambios en el material genético que se transmite a las siguientes generaciones; pero aquí se usará en el sentido restringido indicado). Algunos de estas mutaciones son letales para la célula donde ocurren; otras, neutras o anodinas. Muchas se corrigen por un sistema muy sofisticado de corrección de errores. Solo tienen trascendencia biológica los cambios que escapan a este sistema si, además, ocurren en la zona del gen que codifica el dominio funcional de la proteína. Lo importante para interpretar la patogenia de cáncer es conocer cómo se altera esta función y la repercusión que tiene sobre la cadena de reacciones biológicas en la que está integrada. Por otro lado, en un gen pueden ocurrir diferentes mutaciones con distinta repercusión funcional que generan distintos fenotipos. El ejemplo más representativo es TP53; se han encontrado más de 10.000 mutaciones distintas en tejidos cancerosos y en líneas celulares (Hollstein, 1999). 1.3.2: La recombinaciónEs un proceso mucho más complejo; repara las roturas que se producen en las hebras de ADN espontáneamente o como respuesta a factores exógenos o endógenos; ocurren durante la duplicación de la molécula o durante los desplazamientos de los cromosomas en las mitosis. La propia célula controla el proceso mediante la síntesis de enzimas muy específicos que corrigen las roturas. Una mutación en alguno de los genes que codifican estos enzimas puede causar un fallo en la recombinación. Los fallos en la recombinación son la causa de la “inestabilidad cromosómica”, presente en una alta proporción de tumores epiteliales (ver 3.4.2). Un ejemplo de recombinación fisiológica es la síntesis de los anticuerpos. Los linfocitos B modifican, durante las etapas de diferenciación medular, los genes de las cadenas ligeras y pesadas. Mediante el proceso de “cortar y pegar”, empalman, de forma aleatoria, segmentos de cada una de las regiones codificantes. Esto permite “fabricar” millones de anticuerpos con distinta especificidad. Otro ejemplo de recombinación son los cambios de elementos móviles (transposones o gene saltarines) dentro de un cromosoma o entre cromosomas. Los fallos en la recombinación producen reagrupamientos anormales; alteran, por distintos caminos, la macroestructura de los cromosomas y la expresión de algunos genes. Es uno de los mecanismos que conducen a la transformación neoplásica (Mills, 2003). Muchos de estos fallos son evidentes en el cariotipo; otros, requieren, para su detección, técnicas de análisis molecular más sensibles. Entre los primeros se encuentran: ● Transposiciones de parte del material genético de un cromosoma. Puede ser a otra parte del mismo o a otro cromosoma: inversiones y traslocaciones. Las traslocaciones son muy frecuentes en los tumores mesenquimales (leucemias, linfomas y sarcomas). En las zonas de empalme se pueden fusionar dos genes creando un gen “quimera” que se suele expresar de forma anárquica. En ocasiones, oncogenes, que debían permanecer silenciados, se activan al ser transportados a zonas del genoma con mayor actividad. ● Pérdida o ganancia de parte de un cromosoma. Puede afectar a uno o más genes, o solo a parte de un gen; se manifiestan como amplificaciones, deleciones o pérdida de heterozigotia. Esta última consiste en la pérdida, en un cromosoma, del alelo normal y la persistencia, en el cromosoma homólogo, de un alelo mutado (fig. 1.3). Puede ser un evento precoz, presente en lesiones precancerosa y en carcinomas “in situ”. En los tumores muy evolucionados, afecta a más de 20% del genoma. ● Pérdida o ganancia de cromosomas (aneuploidía). La segregación de los cromosomas, durante la mitosis, es un proceso muy complejo en el que intervienen más de una docena de genes. Fallos en este proceso genera aneuploidía (número anormal de cromosomas), una alteración presente en la mayoría de las neoplasias. Aunque se discute su papel en la oncogénesis; puede ser solo la consecuencia de diversas mutaciones que “amplifican” el proceso al favorecer la inestabilidad. Se suele acompañar de otras aberraciones estructurales (isocromosomas, cromosomas acéntricos, dicéntricos, “doble pequeños”, etc.). La aneuploidía constitucional, que cuando existe está presente en todas las células del organismo, es una aneuploidía “limpia”, sin otros cambios cromosómicos añadidos (ejemplo: trisomía en el síndrome de Down). 1.3.3: Los cambios epigenéticosLos mecanismos epigenéticos modifican la expresión de los genes sin cambiar su anatomía. Seleccionan los genes que debe expresar o silenciar cada célula en cada momento y determinan el nivel de trascripción. Ocupan un papel esencial durante la embriogénesis, la diferenciación celular y otros eventos del ciclo celular. Se realizan mediante cambios estables y hereditarios, aunque potencialmente reversibles, en determinadas partes del núcleo (por ejemplo, los nucleosomas) o de los cromosomas (por ejemplo, los promotores). Las primeras observaciones sobre su intervención en el cáncer se publicaron el año 1983. Hoy se sabe que los cambios genéticos y epigenéticos no son antagonistas, sino complementarios (Feinberg, 2004). Los cambios epigenéticos mejor estudiados son: ● La hipometilación del genoma. Presente en muchos tumores humanos, pero no hay evidencia directa de que participe en la génesis de estos tumores, aunque si datos experimentales (Yamada, 2005). ● La hipermetilación aberrante de los promotores. Es la alteración molecular más frecuente en las células cancerosas (Esteller, 2005). Silencia la expresión de muchos genes supresores. Afecta a las “islas” formadas por agrupaciones de CpG en los promotores. De alguna manera, no bien conocida, la formación de metilcitosina bloquea la acción de los factores de trascripción y silencia la expresión del gen; tampoco se conoce la forma como se selecciona el gen que va a ser metilado; puede ser un evento aleatorio (Boland, 2005). ● Los cambios en la conformación de la cromatina. Al modificar la estructura tridimensional de las histonas por acetilación y metilación se distorsiona la trascripción de muchos genes (Plass, 2002). Pero, probablemente, todo esto representa un mínimo porcentaje del “terremoto” epigenético que afecta a la célula transformada (Esteller, 2006). |
1.4: CAUSAS DE LOS CAMBIOS NUCLEARES
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1.4.1: Cambios aleatorios y multifactoriales 1.4.2: Carcinógenos ambientales 1.4.3: Herencia
Figura 1.4: Carcinogénesis química
Esquema superior = La aplicación de un iniciador produce al cabo de cierto tiempo la aparición de algunos tumores. Esquema inferior = La aplicación, meses o semanas después, de un promotor sin capacidad mutagénica aumenta el número de tumores y acorta el tiempo de aparición. El promotor carece de efecto si se aplica antes del iniciador |
Las causas para explicar los cambios que ocurren en la célula neoplásica se han buscado, tradicionalmente, fuera del organismo. La investigación se ha centrado, desde hace más de dos siglos, en el estudio de los mutágenos o carcinógenos ambientales: sustancias de muy diversa naturaleza (física, química o biológica) que cambian la anatomía del ADN. Desde hace años se sabe que algunos productos del metabolismo celular tienen una acción similar a los carcinógenos exógenos; serían responsables, por lo tanto, de mutaciones endógenas (espontáneas), en cuya aparición colabora, probablemente, el fondo natural de radiaciones (rayos cósmicos, isótopos naturales). Es difícil calcular la frecuencia de estas mutaciones, pero debe ser alta; por ejemplo, se estima que solo los radicales de oxígeno producen varios millares de eventos lesivos para el ADN, a lo largo de un día (Helbock, 1988). Sea cual sea su frecuencia, se acepta que el daño real, causado en el ADN por las mutaciones endógenas, debe jugar un papel importante en la carcinogénesis, quizá más importante que los mutágenos exógenos (Jackson, 2001). Apoya esta idea el hecho de que las células han desarrollado un sistema muy complejo capaz de diagnosticar y corregir estas lesiones. Como se verá, en diferentes capítulos, los fallos en este sistema juegan un papel crítico en la carcinogénesis. Finalmente, hay que tener en cuenta otras dos posibles causas: la herencia y la actividad proliferativa de los tejidos donde ocurre el cáncer. ● La herencia Hay mutaciones heredadas y cambios en los polimorfismos génicos que, en el terreno de la Oncología, suponen, cuando menos, una mayor predisposición para desarrollar un cáncer. ● Actividad proliferativa de los tejidos Los cambios nucleares ocurren solo en las células clonogénicas durante las mitosis. Por lo tanto, todas las circunstancias, naturales o ambientales, que mantenga o produzcan una mayor actividad proliferativa pueden favorecer la aparición de un cáncer; suponen un riesgo mayor de que ocurra cualquier tipo de cambios que afecten al genoma. Así se explica la mayor frecuencia del cáncer en los tejidos con una tasa alta de renovación celular como ocurre en los epitelios de revestimiento y en los tejidos hematopoyéticos; lo mismo se puede decir de otros tejidos con una mayor actividad celular limitada a ciertas edades; tal puede ser el caso del osteosarcoma y el cáncer de mama; el primero relacionado con crecimiento óseo, el segundo con el desarrollo glandular durante la menarquia, aunque el tumor se diagnostique después de la menopausia. También puede ser importante la actividad proliferativa que acompaña a las infecciones crónicas (ver 1.4.2.c: Carcinógenos biológicos). 1.4.1: Cambios aleatorios y multifactorialesEs probable que la mayoría de los cambios genéticos y epigenéticos sean el resultado de un conjunto de fenómenos aleatorios o con un alto componente de aleatoriedad que ocurren durante las mitosis de las células clonogénicas. Estos cambios son, además, multifactoriales; afectan a las tres principales funciones celulares que fallan en la carcinogénesis (proliferación, diferenciación y apoptosis) que están perfectamente coordinadas; ninguna se puede considerar responsable exclusiva de la malignización celular. Otras funciones, no relacionadas con las anteriores, son las responsables de la adhesividad y movilidad celulares; al fallar posibilitan la diseminación de la enfermedad. Estas afirmaciones son válidas, incluso, para aquellos casos con una evidente participación de carcinógenos ambientales. El análisis de lo ocurrido tras de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki (Preston, 1994) ilustra sobre este aspecto de la carcinogénesis. Se han registrado 290 casos de leucemia entre cerca de 100.000 supervivientes expuestos a la radiación; esta cifra supone, probablemente, más de la mitad de los casos de leucemia relacionados con las radiaciones, publicados en la literatura mundial durante más de un siglo. Los primeros enfermos se diagnosticaron antes del segundo año de la explosión; el mayor número se diagnosticó entre los 7 - 8 años; el riesgo de enfermar persiste hasta los cuarenta años (Schull, 1998). También se observó un mayor número de tumores sólidos, pero tardaron más en aparecer; aumentaron conforme la población irradiada se acercaba a la “edad del cáncer”. Un comportamiento especial fue el del cáncer de mama; la mayoría de las mujeres diagnosticadas con este cáncer habían sido irradiadas en los años que preceden o siguen a la menarquia, cuando la glándula presenta una intensa actividad proliferativa; la incidencia de cáncer en las mujeres irradiadas en la pre o post-menopausia fue similar a la de la población general. Puesto que las neoplasias son enfermedades monoclonales, hay que admitir, por ejemplo, que sólo una célula entre los muchos millones de células hematopoyéticas de cada uno de los 290 individuos que enfermaron de leucemia experimentó la transformación neoplásica. Dosis similares no lesionaron, de forma irreversible, la médula ósea de más 90.700 supervivientes; o fueron reparadas por los mecanismos de corrección de errores. Algo similar se puede predicar para las otras neoplasias. Además, hay que señalar que, aunque todos lo enfermos estuvieron expuestos a la radiación durante un corto periodo de tiempo la aparición de la leucemia ocurrió en un lapso de tiempo muy amplio. Lo mismo se puede decir respecto al cáncer de pulmón y su relación con el tabaco. Solo una célula madre del epitelio bronquial experimenta la transformación maligna; aunque todas sean agredidas, durante muchos años, por la acción de los distintos carcinógenos contenidos en el humo inhalado. Y esto ocurre solo en un determinado grupo de grandes fumadores. 1.4.2: Carcinógenos ambientalesAunque se acepte la participación del azar, no se puede olvidar que el ADN está expuesto a la acción de mutágenos tanto internos (producidos durante el metabolismo celular) como externos o ambientales. El estudio de mutágenos ambientales tiene un doble interés: ha sido una fuente de conocimientos sobre la carcinogénesis y permite tomar medidas preventivas. La mayoría de los mutágenos se pueden considerar como carcinógenos potenciales directos o indirectos, a través de los metabolitos que generan. Se agrupan según su naturaleza en carcinógenos químicos, físicos y biológicos. De ninguno de ellos se puede decir, con propiedad, que produce el cáncer, aunque su presencia aumenta la incidencia en determinadas poblaciones. Lo correcto es decir que aumentan el riesgo de padecer un cáncer; son muchas más las personas expuestas que no enferman, que las que enferman. El riesgo aumenta, como en todos eventos aleatorios, con la intensidad o la duración de la exposición. En los últimos años, no se han identificado carcinógenos que hayan permitido desarrollar estrategias de prevención (Tomatis, 2001). Sin embargo, se han definido otros factores de riesgo (obesidad, dieta, actividad física) que, para la “Sociedad Americana del Cáncer” (Byers, 2002), son responsables del 30% de las muertes por cáncer; aunque no se conocen los mecanismos patogénicos que permitan explicar estos datos (Calle, 2003). La epidemiología molecular puede aportar datos interesantes al demostrar que el riesgo para enfermar puede cambiar en función de la variabilidad génica (polimorfismo génico) de las poblaciones (Chen, 2005). 1.4.2.a: Carcinógenos
químicos El estudio de la carcinogénesis química se abre, en 1.775, con la observación de Pott en los deshollinadores; relacionó el hollín y el cáncer de escroto, frecuente en estos trabajadores. Los estudios epidemiológicos, realizados en los dos siglos que han seguido a esta primera observación, han demostrado la participación de numerosos compuestos químicos. El ejemplo más demostrativo ha sido la comprobación de la importancia patogénica del tabaco en el cáncer de pulmón y en otros tumores. Otros ejemplos, menos espectaculares, guardan relación con la identificación de carcinógenos "laborales": anilinas, asbesto etc. El estudio de la carcinogénesis química en animales aportó los primeros argumentos en favor de la colaboración de varias substancias y de la existencia de varias etapas en la transformación celular. Los experimentos con aplicación de carcinógenos sobre la piel mostraron que aumenta el número de tumores cuando posteriormente se aplica un promotor. En la figura 1.4 se presenta un esquema de uno de estos experimentos. 1.4.2.b: Carcinógenos
Físicos Los carcinógenos físicos están representados, casi en su totalidad, por las radiaciones ionizantes. No todas las formas de energía radiante tienen capacidad para producir mutaciones; sólo tienen importancia patogénica las radiaciones (electromagnéticas o corpusculares) que aportan, al material biológico que las absorbe, energía suficiente para ionizar los átomos. Y esto ocurre, exclusivamente, en las que tiene una longitud de onda igual o inferior a la luz ultravioleta (< 1.000 ángstrom). Las primeras neoplasias imputadas a las radiaciones fueron los epiteliomas aparecidos, en los primeros años del siglo pasado, en las manos de investigadores y radiólogos. En todos los casos había, con anterioridad, lesiones dérmicas atribuidas a la irradiación. Por este motivo se pensó que el cáncer aparecía cuando se sobrepasaba una determinada dosis (dosis umbral). Sin embargo, las observaciones de grandes series de enfermos irradiados por lesiones no tumorales contradicen esta hipótesis (Little, 2001). El concepto de umbral es válido para determinadas lesiones post-irradiación como la alopecia, las cataratas, la aplasia medular o la disminución de la fertilidad, en las que el denominador común es la muerte de un determinado número de células. Pero parece dudoso en la patogénesis del cáncer; el cáncer se desarrolla solo cuando se lesionan, de una forma aleatoria, determinados puntos críticos en células troncales; no cuando se traspasa un umbral que no existe. 1.4.2.c: Carcinógenos biológicos La etiología viral ocupa un papel indiscutible en muchos tumores animales. No se puede decir lo mismo respecto a los tumores humanos; sólo un número reducido de neoplasias guardan alguna relación con los virus (virus de la hepatitis B y C, de Epstein-Bar, de la leucemia T del adulto, el papilomavirus humano y otros). Pero la “virología tumoral” ha ilustrado algunos de los mecanismos de la carcinogénesis. Por ejemplo la identificación de los oncogenes, a partir de los estudios de transfección celular (Butel, 2000). En teoría, algunas bacterias pueden intervenir también en la carcinogénesis al mantener una infección – inflamación crónica; este podría ser el caso del Helicobacter pilori, involucrado en la génesis del cáncer de estómago. Recientemente se han revisado los mecanismos de la inflamación crónica que pueden favorecer la aparición de un cáncer (Schottenfeld, 2006). 1.4.3: HerenciaDesde antiguo se conoce la existencia de familias en las que se diagnostica el cáncer con relativa frecuencia. En la actualidad se estima que existe un componente familiar en casi un 10% de todos los cánceres. En más de la mitad de estos casos, se ha demostrado la transmisión hereditaria de una mutación. Si esto ocurre, se habla de cáncer hereditario; en el caso contrario de cáncer familiar. Ambos tienen algunos rasgos comunes: i) edad de aparición inferior a la de los tumores esporádicos, ii) bilateralidad cuando se afectan los órganos pares, iii) existencia de varios tumores primarios metacrónicos o sincrónicos y iv) localizaciones específicas en determinados síndromes. Estos datos pueden, por si solos, sugerir la herencia cuando, por el reducido tamaño de las familias actuales, no se puede conseguir un árbol genealógico demostrativo. El hecho biológico esencial, en los casos hereditarios, es la existencia de una mutación en las células germinales de alguno de los padres o de ambos. Todas las células de los hijos, que resultan afectados, contienen la misma mutación, pero sólo en algunos tejidos se desarrollará el cáncer. Los genes que se heredan mutados también se encuentran mutados en muchos tumores esporádicos; no son órgano-específicos. Los casos familiares, sin transmisión hereditaria, se explican por la afectación de genes con escasa penetrancia, lo que hace difícil su identificación. Otra posibilidad es la participación de la variabilidad génica, especialmente de los polimorfismos que afectan a un solo nucleótido (SNP), sin la intervención de mutaciones heredadas (Hemminki, 2005). |
1.5: ¿CÓMO INTERPRETAR LA
CARCINOGÉNESIS?
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1.5.1: ¿Cómo interpretar los cambios en el núcleo celular? 1.5.2: Relaciones con otras células y con la matriz extracelular 1.5.3 Ordenando el caos. Visión darwiniana
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Las primeras aportaciones a la etiología del cáncer proceden de la epidemiología; los estudios epidemiológicos han identificado, como se ha visto, carcinógenos exógenos y factores de riesgo que han resultado útiles para empezar a comprender la naturaleza y la génesis de los tumores malignos; y han permitido reducir la incidencia de algunos tipos. Posteriormente, las aportaciones de los genetistas ampliaron esta visión al demostrar que se hereda la susceptibilidad para enfermar. Pero ha sido la biología molecular la que ha permitido, en las dos últimas décadas, profundizar en el conocimiento de la malignización celular. Integrar estos conceptos en un esquema patogénico no es una cuestión baladí. Un primer paso debe ser jerarquizar los cambios nucleares; no todos tienen la misma trascendencia. En segundo lugar, es interesante identificar los factores que regulan las relaciones de la célula tumoral con su entorno; en este terreno, tienen espacial relevancia los que confieren la capacidad para infiltrar y metastatizar. Finalmente, puede ser necesario ordenar el caos que envuelve todo el proceso. 1.5.1: ¿Cómo interpretar los cambios en el núcleo celular?La aportación básica de la biología molecular ha sido demostrar que el cáncer es una enfermedad que cursa con múltiples anomalías nucleares. Las células cancerosas y las normales, procedentes de un mismo tejido, difieren en la expresión de muchos genes; en algunos casos de varias centenas. Algunas de estas diferencias son comunes a la mayoría de las neoplasias, lo que probablemente refleja acontecimientos esenciales en la transformación maligna; otras son específicas de determinados tipos de cáncer. Pero también existen diferencias individuales en un mismo tipo de cáncer; se espera que estas diferencias permitan, algún día, personalizar el diagnóstico y el tratamiento (Pusztai, 2003). En la última década, la integración de todos estos datos ha resultado útil para interpretar, en parte, la complejidad molecular del cáncer y conocer los caminos por los que transcurren las señales que distorsionan la función de una célula normal. (Rhodes, 2005). Algún día será posible identificar el gen o los genes que cuando están mutados, se sobreexpresan o se silencian: i) inician la transformación neoplásica en una célula normal, ii) desempeñan un papel fundamental en la progresión del tumor, iii) añaden peculiaridades a la evolución clínica, o iv) son simples epifenómenos sin trascendencia patológica. Los dos primeros grupos tienen una función crucial en la génesis de la enfermedad; se les puede considerar genes críticos. Serán los que se estudien con más detalle en los capítulos que siguen. 1.5.2: Relaciones con otras células y con la matriz extracelularEl cáncer no se puede concebir solo como un grupo de células anormales que crece en el seno de un tejido normal. Junto a las células tumorales, que proliferan, se forma un estroma tumoral que difiere del de los tejidos vecinos. Las relaciones entre los componentes del parénquima y los del estroma son altamente complejas (Zalatnai, 2006). El estudio de la estructura y composición de la matriz extracelular, y de las relaciones "célula cancerosa – célula normal" y “célula cancerosa - matriz”, ha abierto el camino a nuevas hipótesis para explicar algunos aspectos del control de la infiltración local y de la diseminación de la enfermedad (Zigrino, 2005). Dentro de este complejo terreno, la transición
epitelial-mesenquimal, el proceso que gobierna la disposición de las
células en los tejido y de los tejidos en los órganos, ha
ocupado el interés de muchos investigadores (Ingber, 2002). Su estudio se inició a partir
de 1980 como parte de la biología del desarrollo; permite, en la vida
embrionaria, la formación del mesodermo (gastrulación) y de
otras estructuras (cresta neural, corazón, sistema muscular, etc.). Su
aplicación al estudio de la oncogénesis ha aportado nuevos
enfoques para interpretar la progresión de los carcinomas hacia formas
cada vez más indiferenciadas y sobre su diseminación (Thiery, 2002). Las células
mesenquimales adquieren algunas de las propiedades de las células
madre, lo que ayuda a la anidación de las metástasis (Mani, 2008) Otros aspectos de esta cuestión, que se estudiarán más adelante (ver 4.4), están relacionados con la angiogénesis, proceso necesario para la progresión de las lesiones, y con la respuesta del organismo frente a la agresión del tumor. 1.5.3: Ordenando el caos. Visión darwinianaEn uno de los epígrafes anteriores (1.4.1) se ha llamado la atención sobre la participación de cambios aleatorios en la génesis del cáncer. También se ha mencionado, en varias ocasiones, la inestabilidad del genoma como un factor con función crítica en la oncogénesis. Ambos conceptos llevan implícito un sentido de incertidumbre al relacionar el cáncer con el azar. Y este planteamiento parece correcto; el comportamiento clínico y biológico del cáncer es impredecible; solo se puede expresar en forma de probabilidades. Durante muchos años se ha considerado la patogenia del cáncer como un proceso lineal en el que los sucesivos pasos están determinados con precisión. Sin embargo, en la actualidad, se busca la explicación al fenómeno canceroso en modelos en los que no existe una relación fija entre la causa y el efecto; pequeñas modificaciones en cualquiera de las variables pueden producir resultados impredecibles. O dicho de una forma más simple: se buscan modelos en los que el futuro no depende del presente ni del pasado (Rew, 1999). La complejidad de los cambios que ocurren en el núcleo celular y el largo tiempo necesario para que aparezca el fenotipo tumoral, ha llevado a interpretar la carcinogénesis como una forma particular de la evolución darwiniana; se caracteriza por: i) proliferación clonal, ii) diversificación genética dentro del clono y iii) presión selectiva que aporta ventajas a alguna de las células mutadas. Todo ello da origen a una nueva "especie" de células somáticas (Duesberg, 2000 y Cahill, 1999). Forma un nuevo sistema biológico autónomo que se desarrolla a expensas del organismo que lo alberga. La tendencia actual es considerar el cáncer como un acontecimiento natural en los organismos pluricelulares; y no solo como la respuesta a una agresión externa (Strachan, 1999). |
1.6: CLASIFICACIÓN DE LA NEOPLASIAS
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Grupo |
Descripción |
Antes de iniciar el estudio de este grupo de más de 100 enfermedades es necesario clasificarlas. El primer criterio para la clasificación es un criterio histológico: el tejido donde se inicia el tumor. Con este criterio se distinguen cinco grandes grupos: carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas, tumores del sistema nervioso y tumores diversos. En la tabla adjunta se recogen los rasgos fundamentales de cada grupo. Posteriormente se deben subclasificar en función del órgano o de la célula madre afectada o del grado de diferenciación. Así, por ejemplo, se habla de carcinoma bronquial, mamario, gástrico, etc. o linfoma de linfocitos B o T, o leucemias linfoides o mieloides. Estos criterios de clasificación son útiles sólo para el diagnóstico genérico de la enfermedad; pero aportan una información elemental, insuficiente para el manejo del enfermo. Para establecer el pronóstico y seleccionar el tratamiento se requieren otros datos clínicos o biológicos que se integran en distintos sistemas de clasificación. En este sentido, la clasificación TNM es un ejemplo de sistema estructurado exclusivamente sobre datos clínicos que ha tenido amplia aceptación; se basa en el tamaño y en otras características macroscópicas del tumor (T), en la existencia de afectación ganglionar (N) y de metástasis extraganglionares (M). Estos datos se suelen completar con parte de los datos que aporta el patólogo. Recientemente, se han identificado nuevas variables con valor pronóstico; añaden información que empieza a utilizarse con fines clínicos. Tales son el grado histológico de diferenciación de la lesión primitiva, los marcadores tumorales (tisulares o séricos) y las alteraciones moleculares que definen un perfil génico. De todos ellos se habla en el siguiente epígrafe y, con más extensión, en los tres últimos capítulos de esta primera serie. |
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Carcinomas. |
Se originan en los epitelios y parénquimas. Representan casi el 80% de todos los tumores malignos. Una fracción muy importante se origina en los epitelios glandulares (adenocarcinomas). Se diseminan, casi simultáneamente, por vía sanguínea y linfática. El otro gran grupo se genera en los epitelios poliestratificados (carcinomas de células escamosas) son más linfotropos. |
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Sarcomas. |
Son tumores de los tejidos de sostén (huesos, cartílagos, músculos, vasos sanguíneos y linfáticos, etc.), cada uno de los cuales da origen a un determinado tipo de tumor (osteosarcoma, condrosarcoma, etc.). La diseminación hemática es la regla; la linfática, la excepción. |
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Leucemias y linfomas.
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Se originan en la médula ósea (donde se encuentran las células madre de las células sanguíneas) y en los ganglios linfáticos. Infiltran distintos parénquima, generalmente en las fases terminales. |
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Tumores del sistema nervioso.
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En este grupo hay, también una gran variedad de tumores que afectan a las estructuras del sistema nervioso central y periférico. La malignidad deriva, casi exclusivamente, de la infiltración local. |
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Tumores diversos. |
El tumor más representativo es el melanoma que, aunque se desarrolla en la piel, no es un tumor epitelial. Otros tumores de este grupo son los embrionarios, los teratomas y los corioepiteliomas. |
1.7: APORTACIONES DE LA BIOLOGÍA TUMORAL A LA CLÍNICA ONCOLÓGICA
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1.7.1: Marcadores tumorales 1.7.2: Dianas terapéuticas 1.7.3: Perfil molecular |
Hasta ahora, la aportación más importante de la Biología molecular ha sido de naturaleza conceptual. Ha demostrado la complejidad de la transformación maligna y la anarquía que “gobierna” la evolución de la enfermedad. El cáncer es algo más que la rotura de un “diente de una ruedecilla biológica”; es la suma de fallos en canales de información y vías metabólicas que conducen a la autarquía de la población tumoral. Desde este enfoque es posible empezar a comprender un hecho aparentemente tan simple como la expansión incontrolada de una población celular. (Hanash, 2004). Los hallazgos más significativos, de interés clínico, están relacionados con la identificación de las diferencias fenotípicas entre la célula normal y la cancerosa. Se explican por cambios en la estructura de los genes, en la forma como se expresan (ARN mensajeros) y en la calidad del producto final (proteínas). Explotar estas diferencias puede transformar la asistencia al enfermo con cáncer. Las líneas de investigación con mayor repercusión en la clínica buscan cambios moleculares que: i) sirvan como marcadores tumorales ii) se puedan usar como dianas terapéuticas o iii) permitan definir el perfil molecular de cada tumor o grupo de tumores. Cada uno de estos puntos se amplía en los capítulos 6, 7 y 8, respectivamente. Los marcadores tumorales “clásicos”, conocidos también como marcadores biológicos o biomarcadores, son proteínas que sintetiza la célula neoplásica. Algunas tienen un papel importante en la génesis del cáncer (oncoproteínas); otras son un simple epifenómeno; por ejemplo, expresan la masa tumoral. Se pueden detectar en el tejido neoplásico, en el plasma sanguíneo y en otros fluidos orgánicos. Los marcadores tumorales pueden ser útiles como ayuda para: i) el diagnóstico precoz y el diagnóstico diferencial, ii) establecer el pronóstico, iii) seleccionar el tratamiento, iv) seguir la evolución de la enfermedad y v) evaluar la respuesta terapéutica. Pero, aunque se publican anualmente más de 4.000 artículos sobre este tema se puede decir, “hablando metafóricamente, que el agua está por todas partes pero hay poca útil para beber” (Ludwig, 2005). Recientemente, se está investigando la posibilidad de usar como marcadores tumorales grupos de genes o de proteínas (Chung, 2007) 1.7.2: Dianas terapéuticas.Son oncoproteínas cuya función se puede bloquear con fines terapéuticos. Su identificación ha abierto un nuevo campo en la farmacología del cáncer. Es una aproximación al viejo concepto de la “bala mágica” de Erlich. Identificada la diana, han sido de gran ayuda, para dar en el blanco, los conocimientos sobre la estructura tridimensional de las moléculas y la relación entre propiedades físico-químicas y actividad biológica. El mesilato de imatinib, el primer bloqueador de una de estas dianas, ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y, posteriormente, en otras neoplasias. En la actualidad, están en ensayo nuevos medicamentos, substancias químicas o anticuerpos, que actúan sobre distintas dianas. Datos recientes permiten afirmar, siguiendo con el símil acuático, que “aunque las exclusas no están abiertas (para la entrada masiva de nuevos fármacos), parece claro que es solo una cuestión de tiempo” (Druker, 2004). 1.7.3: Perfil molecularSe puede definir como el conjunto de moléculas, desde los genes hasta las proteínas, que participan, en cada paciente, en el desarrollo de su enfermedad. Conocer este perfil sería de gran utilidad clínica; permitiría, entre otras cosas, cumplir el viejo deseo de “tratar enfermos y no enfermedades”. Este objetivo, asequible con las nuevas técnicas de análisis molecular, parece lejano; una primera meta, más realista, puede ser identificar grupos de enfermos con el mismo diagnóstico histológico, pero con distinta evolución. Los investigadores disponen de herramientas con las que es posible la disección de grandes segmentos del genoma. Los primeros resultados se consiguieron en la última década del siglo pasado; se aprovechó la propiedad de los ácidos nucleicos para reconocer y combinarse con secuencias homólogas (hibridación). La hibridación comparativa del genoma (CGH), una técnica que ha tenido amplia difusión, permite reconocer pérdidas o ganancias del material genético. Consiste en analizar la hibridación de hebras de ADN tumoral y normal marcadas con fluorocromos. En la actualidad se dispone de técnicas más sensibles, pero más complejas y costosas; detectan cambios moleculares en el ADN, en el ARN o en las proteínas. Con ellas se puede conseguir una visión global de la expresión del genoma (perfil génico) o de la composición del proteoma (perfil proteico o peptídico) que reflejan el funcionamiento celular. La traslación de los resultados de estas investigaciones a la clínica tropieza con una serie de obstáculos de muy distinta naturaleza. Un primer obstáculo, de naturaleza logística, deriva de la magnitud de la información obtenida; para validar muchos de los resultados será necesario realizar ensayos clínicos prospectivos con varios cientos de enfermos, seguidos durante bastantes años (Simon, 2004 y Ramaswamy, 2004). Otro obstáculo está relacionado con la dificultad de separar los cambios que ocurren en los genes críticos de los que solo representan el “ruido de fondo” de la inestabilidad del genoma. 1.7.3.a: Perfil génico Permite conocer los genes que se transcriben en un momento determinado. Se estudia mediante técnicas de hibridación. Pare ello se usa un soporte sólido donde se colocan centenares o varios millares de microsondas (microchip o biochip); las microsondas contienen secuencias conocidas de ácidos nucleicos (obtenidas por clonación del ADN o como oligonucleótidos sintéticos). Se puede usar sondas estándar o diseñadas en función del problema que se quiere estudiar; por ejemplo, un linfochip agrupa secuencias de los genes que se expresan preferencialmente en las células linfoides. La muestra de estudio contiene ácido nucleico tumoral; el contacto con las sondas produce la hibridación. El paso siguiente es identificar las zonas donde se ha producido la reacción; para ello se dispone de dispositivos de lectura de imagen que, con apoyo informático, analizan los puntos positivos y negativos y la intensidad de la reacción. Es decir, se puede conocer la expresión o el silenciamiento de los genes seleccionados y el nivel de la transcripción. El material biológico que se emplea en la mayoría de las aplicaciones clínicas es ARN mensajero; representa el conjunto de genes transcritos con independencia de que sean normales o estén mutados. Generalmente, procede de tejidos con una estructura muy heterogénea (células tumorales, vasculares, inflamatorias y de distintos componentes del estroma); por eso, la selección de la muestra es tan importante o más que la misma técnica. El resultado de la prueba es una imagen estática de un proceso dinámico: el funcionamiento del genoma. Los microchips informan sobre la actividad transcripcional de grupos de genes. Pueden mejorar los resultados que se obtienen con los marcadores séricos actuales, en los que se emplean moléculas aisladas. Existen ejemplos, procedentes de distintos laboratorios, que confirman esta suposición; los resultados más significativos se han conseguido en el cáncer de mama (ver 14.3.2) y en algunos linfomas. Pero queda por establecer sus indicaciones precisas y sus limitaciones (Pusztai, 2003). 1.7.3.b: Perfil peptídico Las primeras técnicas para el estudio clínico de mezclas de proteínas se basaron en la separación en función de la carga eléctrica (electroforesis unidireccional) o de la carga eléctrica y el peso molecular (electroforesis bidireccional). En la actualidad, la mayoría de las investigaciones se realizan aprovechando algunas de las modificaciones técnicas del espectrómetro de masas, introducidas a partir de los trabajos de Koicho Tanaka (1987) y John Fenn (1988) que recibieron el premio Nobel de Química del 2002. En la investigación básica, el estudio del proteoma presenta indudables ventajas: permite identificar las proteínas que existen en una muestra, cuantificarlas e, incluso, diagnosticar las modificaciones postraslacionales; muestra un visión del funcionamiento celular más completa que el perfil génico, aunque en algunos aspectos pueden ser exploraciones complementarias (Cox, 2007). Una limitación de las técnicas empleadas para conseguir el perfil génico es la necesidad de disponer de células tumorales donde obtener la muestra para el análisis. El estudio del “peptidoma sérico” (perfil peptídico) ha resuelto esta objeción. Analiza los componentes de bajo peso molecular que se encuentran en el suero, en el plasma y en otros fluidos orgánicos; son péptidos que se producen durante la lisis de las proteínas séricas circulantes o de las proteínas celulares que pasan al torrente circulatorio. Representan el 1% del componente proteico del suero. Durante mucho tiempo se consideraron fragmentos de proteínas sin valor específico; recientes trabajos han demostrado que reflejan cambios biológicos. Para la clínica, la mayor ventaja es la posibilidad de poder conocer, con una técnica “no invasiva”, la evolución o los momentos críticos de la enfermedad; para obtener el perfil peptídico basta una muestra de sangre venosa. Estas ventajas y las previsibles mejoras técnicas hacen pensar que la espectrometría de masas, reservada hasta ahora para los grandes centros de investigación, llegará a ser una herramienta esencial en los laboratorios clínicos para cumplir los objetivos señalados más arriba. Ya se han descrito perfiles diferenciales en distintos tipos de cáncer (Plebani, 2005). |
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